SANKEN（ISIR）

The Institute of Scientific and Industrial Research, Osaka University

大阪大学
産業科学研究所

LAST UPDATE 2017/02/26

  • 研究者氏名
    Researcher Name

    山崎聖司　Seiji YAMASAKI
    准教授　Associate Professor

  • 所属
    Professional Affiliation

    大阪大学産業科学研究所
    The Institute of Scientific and Industrial Research, Osaka University

    生体分子制御科学研究分野
    Department of Biomolecular Science and Regulation

  • 研究キーワード
    Research Keywords

    膜輸送体
    多剤耐性
    感染症
    化学療法
    Membrane transporters
    Multidrug resistance
    Infectious diseases
    Chemotherapy
研究テーマ
Research Subject
細菌薬剤排出ポンプの構造と機能の解明および耐性菌感染症治療薬への応用
Drug development against resistant bacterial infections using the structural-functional information of multidrug efflux pumps

研究の背景 Background

薬剤排出ポンプは細菌の多剤耐性化の主要な原因となっているが、未だに臨床的に有効な阻害剤は得られていない。これまでに、薬剤は薬剤排出ポンプ内部の二つの薬剤結合部位(Nature,2011)を用いた機能的回転(Nature,2006)によって排出され、阻害剤感受性は薬剤排出ポンプ内部の阻害剤結合ピットの形・広さによって決まることが明らかとなっており(Nature,2013)、臨床上有効な新薬の開発につながることが期待されている。

The multidrug efflux pumps are important in the bacterial multidrug resistance. However, clinically useful inhibitors are not available at present. We have previously revealed that drugs were shown to be exported by a functionally rotating mechanism (Nature, 2006) through tandem proximal and distal multisite drug-binding pockets (Nature, 2011), and the sensitivity of pumps to inhibitor depended on the space of the inhibitor-binding pit (Nature, 2013). It's expected that these structural-functional informations will contribute to the development of new medicines.

研究の目標 Outcome

本研究では、細菌の薬剤耐性化メカニズムを明らかにすることで、耐性菌感染症に対する新規治療薬や治療法の開発を目指す。現在、全く新たな薬剤排出ポンプ阻害剤の開発を進めており、これまでに得られた構造機能情報をもとに、実際にいくつかの新薬候補化合物を見出すことに成功した。これらの候補化合物は、臨床的に有効な良い阻害剤となる可能性を秘めていると考えている。

We are aiming to develop new medicines or strategies against resistant bacterial infections by understanding the drug resistance mechanism. Now we are trying to develop novel efflux pump inhibitors. Actually, on the basis of the structural-functional information obtained previously, we found some new medicine candidate compounds. They have the possibilities of becoming good clinically useful inhibitors.

研究図Research Figure

Fig.1. Comparison of the inhibitor-binding pit of multidrug efflux pumps. The presence of a voluminous amino acid residue at the middle of inhibitor-binding pit reduces the inhibitory activity of pump inhibitor. Fig.2. LC-MS/MS efflux assay. In the case of pump-expressing cells and substrate drug, the drug concentration in the medium shows no change because the active efflux prevents drug accumulation in bacterial cells. Fig.3. Evaluation of the putative ABI-PP-bound structures. The sensitivity of pumps to pump inhibitor depends on the space of the inhibitor-binding pit.

文献 / Publications

山崎聖司, 西野邦彦, 薬剤排出トランスポーターの分子生物学, 化学療法の領域, (株)医薬ジャーナル社 (2015). Int. J. Antimicrob. Agents 45, 439 (2015).
Nature 500, 102 (2013). J. Antimicrob. Chemother. 68, 1066 (2013), 66, 291 (2011), 65, 853 (2010). Nature 480, 565 (2011). J. Antibiot. 64, 433 (2011).

研究者HP